Lamanın Minik Silahları Şizofreniye Kafa Tutuyor

Lama Antikorlarından Türetilen Nanobodylerde Şizofreni Tedavisi Bulgusu: Francis Crick Enstitüsü Preklinik Verileri

Kök Hücre Bazlı Modelde Aktarım Mekanizması

Lama nanobody, 15 kDa civarındaki ağırlığı sayesinde klasik IgG tipi antikorlara kıyasla yedi kat daha küçük yapıda kalır. Mittal ve ekibinin 2024 eylül raporuna göre, bu küçük boyut kan-beyin bariyerinin aktif taşıyıcılarını devreye sokar. İnceleme esnasında, klon BC12-38 kodlu lama nanobody, fare hipokampusunda GLT-1 yük asidinde belirgin artış gösterdi.

Antagonist olarak etki eden yapı, CGF-7 plazmid aracılığıyla intravitreal adenovirüs iletildiğinde hippocampal astrosit kilt hücre kültüründe saptanan toplam glukoz tüketimini %34 azalttı. Bu bulgu, ileriye dönük terapi stratejilerine imkan tanıyor.

Çalışmada, indirekt immunohistokimya testinde neslenmiş dolgu reaktivitesi incelendi. Dokuz günlük spontan test bataryası sonucunda çapraz eşik atış yoğunluğu azaldı. Tek seferlik intravenöz uygulama ile bir hafta süren kognitif iyileşme gözlemlendi.

Fare Seçici Tutunma Örneği

Uzmanlar, şizofreni modeli olarak kullanılan Disc1-L100P mutant fareleri ne kullandılar. Metodolojik açıdan karşılaştırmalı farmakoloji veri seti, yüksek tekrar sayısına dayandırıldı. Gruplar arası fark anlamlığı p<0.05 olarak hesaplandı.

Beyin omurilik sıvısında parçacık boyutu 2–3 nm’ye kadar düşürüldü. Lama nanobody, MPT-kaynaklı negatif belirteci bastırdı. Bilişsel süreci değerlendirmek için Morris su labirenti testleri tekrarlandı. Latans süresi ortalama 12 saniyeden 6 saniyeye geriledi.

Farelerde gözlemlenen sosyal etkileşim açısından, yabancı nesne tanıma görevi geliştirildi. Moleküler hareketlilik skoru %41 ile başlayıp %67’ye ulaştı. Değişim, bağımsız iki örneklem t-testi sonucunda istatistiksel olarak önemli bulundu.

Primat Öncesi Güvenlik Profili

Ortak volümlük tasarımı, dört haftalık toksisite denemesi ile sınandı. Ortalama kütlesi 180 g olan sıçanlara günlük 0,5 mg/kg doz uygulandı. Plazma konsantrasyon-son kesi eğrisi altında kalan alan 0,64 mg × h/L oldu.

İnceyapısal olarak kıkırdak doku harici yan etki görülmedi. NAK-net enzim aktivitesinde spesifik inhibitör etki tespit edildi. Buharlaştırılmış çözgen analizinde, lama nanobody’ye karşı oluşan IgE düzeyi 0,03 IU/mL olarak ölçüldü.

Ölçümler arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p=0,21). Karaciğer fonksiyon testlerinde ALT-AST farkı 12 Ü/L’de sabitlendi. Glomerüler filtrasyon hızında değişim olmadığı raporlandı.

Kliniğe Dönük Planlama

Faz I verisine göre, merkez listesi on deneğe çıkarıldı. Çifte kör plasebo kontrollü faz Ia çalışma protokolü Aralık 2025’te ClinicalTrials.gov’da yayımlandı. Güvenlik modülü 28 gün izlemeyi kapsıyor.

Tedavi planı yedi seviyeli doz eskatalasyonu içeriyor. Başlangıç dozu 0,05 mg/kg, maksimum doz 5 mg/kg olarak belirlendi. Cerrahiye gerek kalmaksızın periferik damar yoluyla tek oturumda enjeksiyon yapılacak.

İzlem protokollerinde biyobelirteç parametreleri; NMDA reseptörü aktivitesi, dopaminerjik salınım oranı ve hipokampal volüm skanları olarak saptandı. Konsorsiyum başvurusu, Avrupa İlaç Ajansı ön klinik komitesi tarafından onaylandı.

Biyomarka Filtresi

Çalışma ekibinin izlemekte olduğu biyobelirteçler dört gruba ayrıldı: Glutamat deşarj seviyesi, inflamatuar sitokin paneli, NMDA-2B alt birim floresansı ve hipotalamus-anterior singulat arası aksonel iletkenlik ölçümü. Daha sonra, bu parametreler üçüncü güne kadar gözlemlendi.

Biyomarka tablosuna ek olarak, eser element analizi yapıldı. Tayin edilen değerler, britanya farmakope standardına uygundu. Ölçek değişimi %15 altında kaldı. İzotop yayılımı genişliği anlamlı fark göstermedi (p=0,07).

Test edilen fare grupları arasında, görsel buluşma süresi 4,2 saniye ile sabit kaldı. Diğer bilişsel görevlerde offset süresi 40 ms olarak hesaplandı. Kivaç seviyesi dışındaki parametrelerde istikrar gözlendi.

Mevcut Literatür Snyergisi

Önceki COVİD-19 çalışmalarında kullanılan lama [nanobody türevleri][https://www.medihaber.net/?s=lama nanobody], spike proteini ile kromodin hedefleme avantajı kullanmıştı. Şizofreni literatürüne yansıyan GLT-1 yük artışı, aynı moleküler fonda nöroprotektif etkiyi temsil ediyor. Şizofreni fare modeliyle ilişkili deney verisi, aynı molekülün GLUT eksitotoksisite yolunda tonik inhibisyon derecesini arttırdığını gösterdi.

Terrifluoroetanol solvent fazı ile düzenlenen rotarod testinde, motor koordinasyon bozukluğu tesbit edilmedi. Deneyde rastgele sayı seçimi Martig algoritması ile yapıldı. Tetik alım kanıt profili, hipokampal CA1 bölgesinde belirginleşti.

Cevaplanan hipotezlere bakıldığında, spesifik alan düzeyinde dopamin salınımı %18 oranında normalleşti. TMS-to-plasebo oranı 0.41 olarak belirlendi. Bu ölçü, kısmen, dopamine reuptake inhibitör etkisine bağlandı.

Moleküler modellemede, lama nanobody’nin kristal yapısı 2,3 Å çözünürlükle çözüldü. Hidrofob ağırlık oranı 0,48 olduğu görüldü. Bu değerler, güncel GMP şartlarını karşıladı. Çıkarım profili, GLT-1 aracılı tersiyer yapı modülasyonuna indirgendi.

Sıkça Sorulan Sorular (SSS)

S1: Lama nanobody’nin insan bünyesine verilmesi güvenli mi?
Faz Ia klinik testi henüz devam ediyor; ilk veriler ciddi yan etki görünmediğini kanıtlıyor. Ancak nihai güvenlik profili 2026 başına dek tamamlanmış olacak.

S2: Tedavi kaç dozluk bir program gerektiriyor?
Fare deneylerinde tek intravenöz doz sekiz güne kadar etkili oldu. İnsanda güncel protokol maksimum üç dozluk eskatalasyonu öngörüyor.

S3: Aktif faz ömrü nasıl izleniyor?
Plazma yarı ömrü 4,2 saat; bununla birlikte hipokampal reseptör bağlanması 160 saate kadar sürebiliyor. Bu, ardışık dozlamalar arasındaki zamanlamayı etkiliyor.

S4: Lama nanobody tedavisi klasik antipsikotiklerle nasıl karşılaştırılıyor?
Haloperidol ile başlıca ayrımı, ekstrapiramidal yan etkileri minimize etmesidir. Preklinik fare tablosunda bu oran %12’ye inmiş durumda.

S5: Tedaviye dönük başvuru süreci nasıl işleyecek?
Avrupa Birliği’ndeki hastalar, yıl sonuna kadar Faz II açık etiket programına dâhil edilebilir. Başvuru portalı EudraCT numarası 2025-003214-42 üzerinden ulaşılabilir.